Parmi les nombreux prédateurs des chiens de prairie à queue noire figurent les coyotes, les lynx roux, les blaireaux, les renards véloces, les aigles royaux, les buses à queue rousse, les buses rouilleuses et les serpents à sonnettes. De rares putois d'Amérique, des chevêches des terriers et certaines espèces de serpents descendent dans les terriers des chiens de prairie pour les chasser.
En raison de l'abondance de prédateurs, les chiens de prairie ont des postes d'écoute près des sorties de leurs terriers souterrains élaborés. Ils ont un appel spécial semblable à un gazouillis qui signale que le danger est proche. Un chien de prairie donne le premier avertissement et d'autres le reprennent. Lorsque le danger est passé et qu'il est possible de sortir en toute sécurité, un individu sonne le feu vert, d'autres le font écho, et bientôt toute la ville jappe et danse.
Les chiens de prairie à queue noire vivent dans des communautés appelées villes qui couvrent généralement un mile carré et contiennent quelques centaines d'individus. Cependant, la plus grande ville connue s'étendait sur 25 000 miles carrés et avait une population estimée à 400 millions. Dans certaines régions, les chiens de prairie sont considérés comme une espèce clé, apportant une contribution vitale au bien-être de la flore et de la faune locales. Dans les ranchlands, cependant, ils sont considérés comme nuisibles et sont exterminés. Outre les prédateurs et les humains, un autre danger pour les chiens de prairie est la maladie, qui ravage parfois des colonies entières. Bien qu'il y ait des tentatives périodiques d'inscrire le chien de prairie à queue noire comme une espèce menacée ou en voie de disparition, bien qu'en 2009, le U.S. Fish and Wildlife Service ait déterminé que la protection n'était pas justifiée.
