En tant que plus gros poisson du monde, les requins baleines comptent sur leur taille pour dissuader les prédateurs. Atteignant jusqu'à 60 pieds de long et pesant plus de 20 tonnes à maturité, les requins baleines adultes ne sont que des proies sur par les orques et les humains.
Contrairement aux adultes, les jeunes requins-baleines mesurent souvent moins de 2 pieds de long et ont été trouvés dans l'estomac de marlins bleus et de requins bleus. Cependant, les jeunes requins grandissent rapidement, ce qui est probablement une adaptation protectrice. Néanmoins, les jeunes requins-baleines ont une existence difficile, et les scientifiques soupçonnent qu'à peine 1 sur 10 survit à l'âge adulte.
Les plaisanciers ont signalé quelques cas dans lesquels des requins-baleines ont heurté ou percuté leurs navires. Étant donné que cela se produit probablement en réponse à la menace perçue, il peut s'agir d'un autre comportement anti-prédateur. Cependant, les requins-baleines sont largement considérés comme inoffensifs pour l'homme, et les plongeurs nagent fréquemment avec eux en pleine mer.
Les requins-baleines sont des filtreurs qui atteignent leur grande taille en se nourrissant de plancton, de crevettes et d'autres petites créatures aquatiques. Ils sont capables de nourrir plus efficacement que leurs parents les requins pèlerins et les requins à grande bouche, qui sont également de grandes espèces qui consomment de minuscules créatures, en raison de leur puissant mécanisme d'aspiration.