La fin de la civilisation Inca et de son autorité suprême est venue avec la capture espagnole de la forteresse rebelle Inca à Vilcabamba et l'exécution du dernier des souverains Incas, Tupac Amaru, en 1572. La conquête de l'Empire Inca par les Espagnols ont commencé 40 ans plus tôt avec l'exécution de l'empereur souverain de l'Inca, Atahualpa, par le conquistador Francisco Pizarro en 1532. Les Espagnols ont ensuite mis en place un gouvernement fantoche Inca pour les aider à contrôler leur territoire nouvellement acquis, mais une rébellion a commencé en 1536 et s'est poursuivie jusqu'à la capture et le sac de Vilcabamba en 1572 par le vice-roi espagnol du Pérou, Francisco Toledo.
La conquête espagnole de l'empire Inca a apporté des résultats catastrophiques à long terme aux peuples autochtones de la région. La population indigène dans les régions qui faisaient autrefois partie de l'empire Inca a subi une diminution traditionnellement estimée à environ 50 pour cent. La domination coloniale a entraîné l'exploitation, le travail forcé, la perte culturelle et les déplacements forcés.
La plupart des décès indigènes sont dus aux maladies infectieuses européennes que les conquistadors et les colons espagnols ont emportées sans le savoir. Manquant d'une immunité acquise contre les maladies européennes, telles que la rougeole et la variole, les peuples indigènes ont subi plus de décès à cause des maladies nouvellement introduites que des conflits armés qui ont suivi l'arrivée des conquistadors. Une étude de 1981 a suggéré qu'en 1591, les vagues collectives d'épidémies pourraient avoir réduit la population indigène de la région des Andes jusqu'à 93 pour cent à partir du moment du premier contact avec les Européens.
