Selon le Département de zoologie de l'Université du Michigan, les porcs-épics sont des herbivores généralistes ; leurs prédateurs comprennent le lynx, les lynx roux, les pumas, les loups, les carcajous et les grands-ducs d'Amérique. Ces prédateurs utilisent différentes stratégies pour faire face aux piquants des porcs-épics ; certains attaquent de face pour éviter les pointes acérées, tandis que d'autres traitent simplement les blessures causées par les piquants.
Les porcs-épics consomment de nombreuses espèces végétales différentes et varient souvent leur régime alimentaire tout au long de l'année à mesure que différents aliments deviennent disponibles. Le département de zoologie de l'Université du Michigan explique que dans les montagnes Rocheuses, les porcs-épics se nourrissent abondamment du phloème des pins ponderosa. En revanche, les porcs-épics vivant dans les forêts de feuillus de l'Est consomment une variété d'espèces d'arbres. Les bourgeons des érables à sucre sont particulièrement appréciés des porcs-épics, surtout au début de l'année. Le cambium des gaules de tilleul et de tremble est une autre source de nourriture préférée.
À l'automne, les porcs-épics dépendent fortement des glands, des noix de caryer et des faînes qui tombent sur le sol de la forêt. Cependant, les écureuils, les rongeurs et les cerfs l'emportent sur les porcs-épics au fil du temps, et finalement les porcs-épics recommencent à manger de l'écorce et du cambium. Selon le département de zoologie de l'Université du Michigan, les pruches et les érables à sucre sont consommés par les porcs-épics pendant l'hiver.
