Les loups roux sont des canidés prédateurs qui chassent principalement les cerfs, les rongeurs et les lapins. Cependant, les loups sont extrêmement opportunistes et ils mangent toutes les proies qu'ils peuvent trouver, y compris les ratons laveurs, les cochons, les ragondins et les rats musqués. Les loups rouges ont peu de prédateurs à l'âge adulte et ils ne craignent que les humains et les autres canidés, tels que d'autres types de loups et de coyotes.
Les loups roux chassent souvent en meute pour capturer de grosses proies, comme le cerf. Les meutes se composent généralement d'un couple accouplé et de leur progéniture, mais des meutes plus grandes ont été documentées. Les meutes ont tendance à chasser dans une petite partie de leur domaine vital pendant environ sept à dix jours. À la fin de ce temps, la meute se déplace vers une autre zone de son aire de répartition et recommence à chasser. Les loups attrapent souvent des proies plus petites alors qu'ils se nourrissent seuls.
Les jeunes loups rouges sont menacés par divers prédateurs, notamment les grands oiseaux de proie, les alligators, les pumas et les lynx roux. De plus, d'autres canidés peuvent tuer et manger des loups rouges, qu'ils soient jeunes ou matures. Les humains ne mangent généralement pas de loups, mais ils en ont tué d'innombrables milliers au nom de la protection de leur bétail. Cependant, les loups rouges ne consomment que rarement du bétail et leurs habitudes de consommation de rongeurs contribuent à réduire les populations locales de rats.