Il faut généralement environ 36 heures pour qu'un python royal tombe après qu'il commence à montrer des signes du début du processus de mue. Trois signes révélateurs de la mue sont l'estomac qui devient rose, la peau devenir terne et les yeux devenir laiteux.
Les pythons royaux muent toutes les quatre à six semaines environ, selon leur âge. Les jeunes pythons perdent plus que les plus âgés. L'excrétion offre au python royal de l'espace pour se développer et une meilleure barrière contre l'humidité. Les pythons qui vivent dans un environnement chaud muent régulièrement, mais les pythons qui vivent dans le froid de l'hiver ne muent qu'une fois environ pendant l'hiver.
