Selon Vida Preciosa International, les pythons royaux sont nourris une fois par semaine. Un repas typique est une souris, bien que les serpents grands ou matures consomment parfois deux à trois souris ou même un petit rat. Pendant l'hiver, il n'est pas rare que les pythons adultes arrêtent de manger jusqu'au début du printemps.
Le VPI indique que les très jeunes serpents préfèrent généralement les bébés souris vivants. Les pythons juvéniles et adultes sont satisfaits de la nourriture qui a été décongelée ou récemment tuée. C'est une chance, car une souris adulte vivante et affamée peut attaquer ou même tuer un serpent. Le VPI indique également que les serpents doivent avoir de l'eau fraîche constamment disponible.
