Les écureuils se protègent en courant, en se cachant et en se battant. Se battre, comme se gratter et mordre, est généralement un effort de dernier recours pour les écureuils. Courir et même se camoufler sont leurs premiers réflexes face à un éventuel danger.
Selon Welcome Wildlife, les écureuils courent et nagent même lorsqu'ils échappent à leurs poursuivants. D'autres fois, ils restent parfaitement immobiles et se camouflent contre l'écorce des arbres. Les écureuils aiment aussi garder des objets tels que des troncs d'arbres entre eux et le danger. Parce que les arbres sont si importants pour leurs défenses naturelles, les écureuils chassent et y construisent des nids.
Certaines espèces d'écureuils sont plus agressives que d'autres. Par exemple, les écureuils roux du Minnesota sont plus susceptibles de combattre les attaquants s'ils le doivent. Ce comportement agressif s'étend à d'autres écureuils même de la même espèce. Ils sont farouchement territoriaux, et chaque écureuil a son propre acre ou deux d'espace.
Le spermophile de Californie, quant à lui, a développé des techniques de protection spécifiques à travers l'évolution et l'adaptation. Cette espèce est immunisée contre le venin du serpent à sonnettes du Pacifique Nord, son voisin et prédateur naturel. Cette espèce signale également avec sa queue, appelée drapeau de queue, afin d'avertir le serpent et de faire savoir au serpent qu'il sait que le serpent est là.
