Les écureuils sont des omnivores opportunistes, mais la majeure partie de leur régime alimentaire se compose de graines, de noix, de pousses, de fruits et de feuilles. Parfois, les écureuils chassent les lézards, les serpents, les vers, les oiseaux, les œufs ou des insectes. Les écureuils sont équipés de très longues incisives qui les aident à ronger les coquilles dures des noix.
Les écureuils sont des animaux très adaptables, et beaucoup se sont adaptés à la vie en banlieue et en milieu urbain. Dans de tels endroits, les écureuils continuent de manger leur nourriture naturelle lorsqu'ils peuvent la trouver, mais ils consomment également une grande quantité de nourriture produite par l'homme, comme des déchets ou de la nourriture pour animaux de compagnie. Les écureuils peuvent devenir une nuisance sérieuse pour ceux qui installent des mangeoires pour oiseaux dans leur jardin, car ils intimideront les oiseaux hors des mangeoires et consommeront de grandes quantités de graines.
Les écureuils sont d'importants agents de dispersion des graines, ce qui en fait des partenaires très importants pour les arbres qui les nourrissent. Par exemple, les écureuils sont très friands de noix de caryer. Alors qu'ils mangent certaines de ces noix de caryer dès qu'ils les trouvent, ils en enterrent ou en cachent d'autres pour les récupérer plus tard. Les écureuils se souviennent de l'endroit où la grande majorité des noix étaient stockées et finissent par revenir les manger. Cependant, les écureuils perdent parfois des noix ou meurent avant de pouvoir les récupérer. Les noix restantes ou perdues finissent par se transformer en arbres. Parce que les écureuils sont si mobiles, les arbres peuvent s'étendre sur de grandes distances, tout en restant au même endroit.