Le régime alimentaire commun d'un serpent à sonnette comprend des rongeurs et d'autres petits mammifères, des lézards et des oiseaux. Les serpents à sonnette tuent leurs proies en injectant du venin dans leurs victimes à l'aide de leurs deux crocs acérés.
Les crotales chassent la plupart du temps la nuit. Pour capturer leurs proies, les serpents à sonnettes restent immobiles, sentant l'air autour d'eux avec un sens aigu de l'odorat à la fois dans leurs narines et dans leur langue. Lorsqu'un petit animal s'approche, le crotale lui donne une morsure rapide, injectant à sa victime un venin hémotoxique qui provoque un gonflement, une paralysie et la mort. Une fois la proie morte, le serpent l'avale entière. Après avoir mangé, un serpent à sonnettes met environ deux semaines à digérer sa proie.
