Le système squelettique travaille en permanence avec le système musculaire, et le système circulatoire, le système endocrinien et le système tégumentaire ont également des interactions avec lui. Le système squelettique fournit un soutien vital et une protection pour tous les autres systèmes de le corps humain.
Les systèmes squelettique et musculaire travaillent ensemble pour produire le mouvement et maintenir la posture. Les muscles s'attachent à divers points sur les os et travaillent pour changer l'orientation des os les uns par rapport aux autres au niveau des articulations. Le stress exercé sur le système squelettique par le système musculaire influence sa croissance et son développement. L'exercice rend le système squelettique plus dense et plus fort.
La moelle à l'intérieur des os est essentielle au système circulatoire, et les cellules de la moelle génèrent à la fois des globules rouges et des globules blancs. Le système endocrinien produit des hormones qui affectent la croissance des os. Les cellules osseuses produisent également elles-mêmes des hormones; les ostéoclastes sont des cellules osseuses qui aident à réguler à la fois la glycémie et les dépôts de graisse.
Les os dépendent du système tégumentaire, ou peau, pour la production de vitamine D. La vitamine D est nécessaire à l'absorption du calcium par les os. Sans vitamine D, les os peuvent perdre du calcium jusqu'à ce qu'ils deviennent mous et cassants. La peau crée de la vitamine D lors de l'exposition au soleil.