Les principaux prédateurs des porcs-épics sont les coyotes et les lynx roux qui aiment leur grande taille et leur grande quantité de viande. Certains loups et hiboux chassent également les porcs-épics. Par rapport aux autres rongeurs, les porcs-épics ont un petit nombre d'ennemis car les autres animaux n'aiment pas s'occuper de leurs piquants acérés.
Les humains représentent l'une des plus grandes menaces pour les porcs-épics. De nombreux porcs-épics sont tués sur les routes lorsqu'ils sont heurtés par des véhicules à moteur. Certaines personnes chassent les porcs-épics pour se nourrir. Parce que les porcs-épics causent des dommages aux arbres, aux semis, aux cultures, aux pneus et aux lignes électriques en raison de leur activité de mastication, les gens les considèrent comme des parasites et utilisent le piégeage ou l'empoisonnement pour les éliminer.
