Lewis et Clark ont traversé la chaîne de montagnes Bitterroot, un segment nord des montagnes Rocheuses. Bien que les sommets des Bitterroots mesurent en moyenne 9 000 à plus de 11 000 pieds, ils ont trouvé une route vers l'ouest au-dessus des montagnes à travers Lolo Pass, qui se trouve à une altitude de 5 236 pieds.
L'un des principaux objectifs de l'expédition de Lewis et Clark était de rechercher le passage du Nord-Ouest, une route maritime hypothétique allant de l'océan Atlantique à l'océan Pacifique. D'autres objectifs comprenaient l'établissement de contacts diplomatiques avec les Amérindiens, l'extension du commerce des fourrures à de nouveaux territoires et l'exploration de la rivière Missouri, du nord-ouest du Pacifique et du nouvel achat de la Louisiane. Ils ont établi la rivière Missouri en mai 1804 avec 33 autres hommes. Dans le Dakota du Nord, ils ont construit Fort Mandan pour attendre l'hiver. En avril 1805, ils continuèrent le long du Missouri jusqu'à atteindre les montagnes Rocheuses, où ils durent continuer à cheval. De l'autre côté du Continental Divide, ils ont continué en canoë sur les rivières Clearwater et Snake jusqu'à ce qu'ils atteignent le fleuve Columbia, qui les a emmenés jusqu'au Pacifique.
Lewis et Clark et les hommes de leur expédition, appelés Corps of Discovery, sont revenus à Saint-Louis en septembre 1806 après avoir parcouru près de 8 000 milles. Ils ont été reçus en héros par le président Thomas Jefferson, le Congrès et le public américain.