La différence entre l'épistémologie et l'ontologie est en partie le sujet qui est étudié par chacun. En ontologie, l'étude de l'être ou de l'existence et les questions de quels types d'entités existent sont étudiées. En épistémologie, l'étude du savoir et de la façon dont nous arrivons à savoir et les questions sur ce qu'est la connaissance et comment la connaissance est possible sont étudiées.
L'ontologie et l'épistémologie sont des branches de la philosophie. L'ontologie est un type de métaphysique. L'épistémologie implique souvent un débat entre l'empirisme et le rationalisme, dans lequel le premier prétend que la connaissance ne peut être acquise que par l'expérience tandis que le second croit que la connaissance peut être acquise par la seule raison.
L'ontologie s'occupe de ce qui est vrai, et d'un autre côté, l'épistémologie implique les différentes méthodes pour découvrir cette vérité. En d'autres termes, l'ontologie concerne la nature de la réalité et l'épistémologie concerne la relation entre le chercheur ou une autre personne et cette réalité.
De nombreux problèmes ont de multiples ontologies ou théories sur ce qui est vrai, souvent contradictoires, ainsi que diverses épistémologies ou façons de comprendre les choses. Par exemple, la science et la religion ont des ontologies et des épistémologies d'opposition sur l'existence de Dieu et les origines de l'univers.