La croyance la plus répandue de Stephen Douglas était que la souveraineté populaire devrait déterminer le statut de l'esclavage dans les nouveaux territoires américains. Avant Douglas, le Congrès déterminait la désignation d'une zone comme esclave ou libre en fonction de la géographie.
Dans le compromis du Missouri de 1820, le Congrès américain a autorisé le Missouri à entrer dans l'Union en tant qu'État esclavagiste, mais a empêché tout autre territoire au nord de 36°30' d'autoriser les esclaves. Bien que cela ait aidé à maintenir l'équilibre des sections à court terme, les États du Sud se sont sentis limités par l'interdiction et ont voulu étendre l'esclavage. Stephen Douglas, d'abord en tant que représentant puis en tant que sénateur américain de l'Illinois, a travaillé pour changer cette interdiction. Il a plaidé de manière cohérente et éloquente pour la souveraineté populaire, débattant même d'Abraham Lincoln dans les célèbres débats Lincoln-Douglas. Sous ce régime, les résidents d'un territoire votaient pour décider s'ils voulaient autoriser l'esclavage.
Il a écrit et adopté la loi Kansas-Nebraska de 1854, renversant le compromis du Missouri en permettant aux résidents des territoires au nord de la ligne de démarcation de latitude de voter pour savoir s'ils voulaient autoriser l'esclavage. Bien que destinée à aider à soulager les tensions sectorielles en créant une légitimité démocratique pour le statut d'un territoire, cette loi a en réalité contribué à accroître les conflits. Des factions pro-esclavagistes et anti-esclavagistes ont émergé au Kansas, se livrant à une série d'engagements violents qui sont devenus connus sous le nom de « Bleeding Kansas ». Un nouveau parti, le Parti républicain, s'est formé pour s'opposer à l'extension de l'esclavage. Douglas était sympathique aux États esclavagistes, mais sa principale allégeance restait à l'union : lors de l'investiture de Lincoln, Douglas tenait le chapeau du nouveau président.
