Les prédateurs qui s'attaquent aux grands requins blancs comprennent les épaulards ou les orques. Les grands requins blancs s'attaquent également à d'autres grands requins blancs plus petits. Les humains peuvent également menacer le grand requin blanc lorsqu'ils l'attrapent dans des filets et vendent ses nageoires et ses mâchoires pour de l'argent.
Les grands requins blancs s'adonnent parfois au cannibalisme en tant que petits requins juste avant la naissance. Ces créatures marines carnivores grignotent également des baleines à petites dents, des animaux morts, des phoques et des tortues marines.
Les requins font partie du régime alimentaire des orques. Ces orques renversent les grands requins blancs avant de les dévorer. Lorsque le requin est à plat ventre, il est en état de paralysie et sans défense. Cet état permet aux orques de manger facilement le requin.
