L'un des résultats du concept de Manifest Destiny est qu'il est devenu une politique étrangère des États-Unis au cours du XIXe siècle. La croyance populaire que Dieu était derrière l'accomplissement de l'expansionnisme américain a aidé à justifier la guerre avec le Mexique qui a commencé après que le Texas a déclaré son indépendance. Le territoire que les États-Unis ont gagné grâce à leur victoire dans la guerre avec le Mexique a ensuite fourni une voie de migration occidentale vers la côte du Pacifique et une solution au problème de la forte croissance démographique et de l'immigration qui se déroulait dans la moitié orientale du pays.
Une croyance en la Manifest Destiny a également servi à justifier que les colons de l'ouest s'emparent des terres autrefois occupées par les Amérindiens. Les tribus indigènes étaient considérées par beaucoup comme des sauvages non civilisés et la rhétorique raciale et religieuse était souvent incorporée dans la vision de Manifest Destiny de civiliser les Amérindiens afin qu'ils puissent vivre en paix avec les colons blancs. Le résultat final, cependant, a été un conflit et, dans certains cas, la relocalisation forcée de tribus indigènes entières.
