Les loups gris se nourrissent principalement de grands herbivores tels que le cerf, le wapiti, l'orignal, le bison, le caribou, le bœuf musqué, le mouflon d'Amérique, le renne et le wapiti. Lorsque cela est nécessaire, ils complètent leur alimentation avec des animaux plus petits tels que des lapins, des lièvres, des castors, des écureuils, des souris, des oiseaux, des poissons, des serpents et des lézards. Ils mangent également des légumes et des fruits comme des pommes, des poires, des myrtilles et des solanacées. Dans les zones fortement peuplées par les humains, ils se nourrissent de bétail et d'ordures.
Les loups chassent souvent en meute pour abattre les gros animaux. Ils localisent les proies potentielles en les flairant sous le vent. S'approchant furtivement de la proie, ils essaient de s'approcher le plus possible sans être détectés. Si une grosse proie tient bon, les loups reculent généralement. Cependant, si la proie s'enfuit, les loups la poursuivent. Ils abattent généralement une proie en mordant son côté ou sa gorge, l'affaiblissant au fur et à mesure qu'elle saigne. Lorsque la proie tombe, la meute l'attaque et commence à manger avec voracité. Un loup adulte peut manger jusqu'à 20 livres de viande en une seule fois et mange parfois plusieurs fois par jour.
Bien qu'historiquement, il existe de nombreux cas enregistrés de loups attaquant des humains, les attaques de loups pour la prédation dans les temps modernes sont rares. Lorsque les humains sont victimes d'attaques prédatrices, ce sont presque toujours des enfants ou des femmes. Les attaques se produisent principalement dans les forêts du nord de l'Europe et de l'Asie et rarement en Amérique du Nord.
