Les crotales se nourrissent principalement de petits mammifères et d'oiseaux. Ils mangent également des serpents tels que d'autres serpents à sonnettes et couleuvres rayées, des lézards, des grenouilles et de gros insectes tels que des sauterelles.
Les petits mammifères dont se nourrissent les serpents à sonnettes comprennent les lapins, les rats, les souris, les spermophiles, les écureuils et les chiens de prairie. Ils se nourrissent d'oiseaux comme les cailles, les hiboux, les moqueurs, les moineaux et les alouettes des prés. Ils se cachent et attendent en embuscade leur proie ou la poursuivent parfois dans des trous. Les fosses entre leurs yeux et leur nez sont sensibles à la chaleur et les aident à localiser leurs proies même dans l'obscurité. Les crotales neutralisent ou tuent leurs proies en lui injectant du venin à partir de crocs acérés et creux dans leurs mâchoires supérieures. Les crocs sont normalement repliés contre le toit de la bouche et s'étendent lors de la morsure. La plupart des crotales ont un venin hémotoxique qui endommage les tissus, perturbe la coagulation du sang et provoque une nécrose. Si la proie ne meurt pas immédiatement, un serpent à sonnette utilise son odeur pour suivre l'animal.
Après qu'un serpent à sonnettes ait vérifié que sa proie est morte, il localise la tête par son odeur et avale la proie la tête la première. Cela permet aux bras, aux jambes et aux ailes de la proie de se replier, ce qui facilite l'ingestion. Les sucs gastriques puissants d'un serpent à sonnettes lui permettent de digérer tout l'animal, chair et os. Si la proie est grande, le serpent à sonnette trouve un endroit sûr pour se recroqueviller et digérer le repas.
