Les mambas noirs mangent de petits mammifères trouvés dans leur aire de répartition africaine, y compris des rongeurs tels que des écureuils et d'autres tels que des damans, ainsi que des oiseaux occasionnels. Ils tuent leurs proies avec du venin, frappant deux fois et injectant une neurotoxine , et ils ne mangent pas tant que leur proie n'est pas paralysée ou morte.
Les mambas noirs se réfugient souvent dans des structures humaines et sont imprévisibles et agressifs dans leur comportement. Le venin des mambas noirs est tristement célèbre pour son danger pour les humains, et un humain frappé par un mamba noir peut mourir aussi rapidement que 20 minutes plus tard. En cas de morsure, des soins médicaux immédiats sont nécessaires et un maintien de la vie peut être nécessaire jusqu'à ce que le système immunitaire récupère.
