Insensibles aux toxines vénéneuses du poisson-globe, les requins tigres et les serpents de mer sont surtout connus pour manger ces poissons. Les prédateurs ne sont pas effrayés à la vue des longues pointes acérées exposées en défense rencontrent presque toujours un vilaine disparition.
Divers prédateurs sont attirés par le style de nage lent et maladroit du poisson-globe. À l'approche des prédateurs, l'espèce gonfle, exposant les pointes toxiques. Presque toutes les 120 espèces contiennent de la tétrodotoxine, mortelle instantanément pour la plupart des créatures marines, avec un poisson-globe contenant suffisamment de poison pour tuer 30 êtres humains. Le poisson-globe est la deuxième créature la plus venimeuse au monde. La grenouille venimeuse dorée est la plus mortelle.
