Les poissons-chats ont une grande variété de prédateurs, notamment des serpents, des ratons laveurs, des visons, des loutres, des échassiers, des alligators, des crocodiles, des grands lézards, des humains et d'autres poissons. Comme la plupart des espèces, les poissons-chats en ont plus prédateurs lorsqu'ils sont jeunes que lorsqu'ils atteignent la maturité. Certains vieux et gros poissons-chats peuvent effectivement devenir trop grands pour tous leurs prédateurs, à l'exception des humains.
Les poissons prédateurs, tels que l'achigan à grande bouche, l'achigan à petite bouche, la perche, le doré jaune, le bar rayé et le brochet, mangent fréquemment de jeunes poissons-chats. De plus, les plus gros poissons-chats sont l'un des prédateurs les plus importants des jeunes poissons-chats. Les animaux terrestres chassent le plus souvent le poisson-chat dans les eaux peu profondes. Les alligators et les cottonmouths se rassemblent fréquemment dans les points d'eau en train de sécher pour consommer les poissons-chats échoués. Les serpents d'eau bruns, une espèce non venimeuse du sud des États-Unis, se nourrissent principalement de poisson-chat. Ces serpents saisiront les branches avec leur queue tout en plongeant leur tête sous l'eau jusqu'à ce qu'ils puissent sécuriser un petit poisson-chat. De nombreux autres serpents d'eau consomment du poisson-chat lorsque l'occasion se présente.
Parce qu'ils sont mangés par de nombreux prédateurs, de nombreux poissons-chats ont développé des barbes ou d'autres caractéristiques pour se protéger. Beaucoup ont des épines qui délivrent du venin à tout prédateur potentiel. Certains poissons-chats ont même développé la capacité de délivrer un choc électrique puissant à tous les animaux qui les touchent.
