De nombreux grands prédateurs des Amériques se nourrissent de cerfs de Virginie, notamment des loups gris, des alligators, des pumas et de grands félins similaires, comme les jaguars. En outre, les faons des cerfs sont souvent la cible de prédateurs de taille moyenne.
Les lynx roux, les coyotes et les carcajous sont connus pour abattre les faons des cerfs ou les cerfs adultes en mauvaise santé. Il y a des rapports d'oiseaux prédateurs, tels que des aigles, qui tentent également d'attaquer des faons de cerfs. Cependant, étant donné que les populations de grands et moyens prédateurs ont diminué dans la plupart des régions des Amériques, le risque actuel le plus élevé pour de nombreuses populations de cerfs de Virginie est en fait les chasseurs humains et les chiens domestiques.
