La chute de l'empire aztèque est due à la conquête espagnole de l'Amérique centrale. Après un contact bref et violent en 1517, une force espagnole dirigée par Hernan Cortes est arrivée en 1519 pour subjuguer complètement les Aztèques. Après que la guerre et la maladie ont balayé l'empire, il est tombé en 1521.
La majorité des hommes de l'expédition de Cortes n'avaient aucune idée de leur véritable objectif, beaucoup pensant qu'ils étaient là pour établir des relations avec l'empire aztèque. Peu de temps après le débarquement, lorsque Cortés a donné l'ordre d'attaquer, plusieurs de ses hommes ont commencé une mutinerie. Face à une éventuelle insurrection, Cortés fait saborder et brûler les navires de l'expédition dans le port pour écarter toute possibilité de retour sur les terres espagnoles à Cuba.
L'un des principaux facteurs qui ont affaibli les Aztèques était la maladie apportée par les Européens. Un soldat a contracté la variole d'un esclave lors d'une autre expédition, et lorsque la force a été envahie par un raid aztèque, l'homme a été tué et ses biens ont été pillés. À partir de cette seule infection, la variole s'est propagée rapidement dans toute la population aztèque, car ils n'avaient aucune résistance naturelle au virus. Jusqu'à 25 % de la population aztèque est finalement décédée de la maladie.
