Bien que les totaux dépendent quelque peu de la façon dont on définit la période coloniale, des estimations approximatives montrent que dans les générations qui ont suivi l'arrivée de l'expédition de Christophe Colomb, entre 90 et 95 % de la population amérindienne qui a été en contact avec des incursions blanches a péri.
Les chiffres exacts concernant le nombre de morts chez les Amérindiens varient selon les chercheurs. Certains affirment que le nombre de morts s'élève à 18 millions, tandis que d'autres affirment qu'il n'était que de 1,8 million. Dans tous les cas, les chercheurs s'accordent néanmoins à dire que les résultats pour les sociétés, les cultures, les structures politiques et l'intégrité démographique des Amérindiens ont été totalement dévastateurs, offrant aux Européens une facilité sans précédent dans leur recherche de terres, de main-d'œuvre et de ressources.
De toutes les causes de décès des Amérindiens à l'époque coloniale, la maladie était de loin la plus dévastatrice. Alors que la variole, apportée par les Européens, est la plus largement citée de ces maladies mortelles, d'autres, dont le typhus, la grippe et la peste bubonique, ont également joué des rôles sinistres. Bien qu'une grande partie de la transmission de la maladie aux Amérindiens semble avoir été involontaire, il existe également des preuves d'épisodes où la transmission, voire l'infection, était préméditée. Si quelqu'un étend la notion de période coloniale à l'ère du 19e siècle, la période qui a vu le plus grand afflux de colons blancs dans l'ouest de l'Amérique du Nord, alors le nombre de morts continue d'augmenter précipitamment.
Une déclaration publiée par le US Census Bureau en 1894 suggère qu'à cette date, les guerres menées par le gouvernement américain contre les Amérindiens étaient au nombre d'au moins 40. Dans ces guerres, les estimations de morts amérindiens étaient d'au moins 30 000 avec le recensement déclaration ajoutant la mise en garde que le total réel des décès d'Autochtones doit avoir été beaucoup plus élevé - jusqu'à 50 pour cent de plus.
