Une adaptation défensive développée par les poissons-globes est la capacité d'ingérer de grandes quantités d'air ou d'eau dans leur estomac élastique jusqu'à ce qu'ils prennent des formes presque sphériques. Étant donné que les ballons ont également des épines acérées, ils sont presque non comestibles lorsqu'ils sont gonflés. Si les prédateurs parviennent à les avaler, la plupart des inhalateurs ont l'adaptation supplémentaire de l'une des neurotoxines les plus mortelles au monde.
Bien que les poissons-globes aient une bonne vue et la capacité de déplacer chaque œil indépendamment, ils sont maladroits et lents. Lorsqu'ils sont incapables d'échapper à la poursuite, les poissons-globes utilisent la défense de sauvegarde de leur capacité à gonfler. Leur toxicité est due à la présence de tétrodotoxine dans leur foie, leurs ovaires, leurs intestins et leur peau. Certaines espèces de poissons comme les requins et les poissons-lézards semblent immunisées contre le poison et mangent du poisson-globe, mais pour les humains, la tétrodotoxine est 1 200 fois plus mortelle que le cyanure. Un poisson-globe contient suffisamment de poison pour tuer 30 humains et il n'existe aucun antidote.
