Le climat des Grandes Plaines varie considérablement du nord au sud et d'est en ouest. Les régions du sud de la région peuvent avoir des températures élevées pendant une grande partie de l'année tandis que les parties nord sont souvent beaucoup plus fraîches. Les zones orientales sont également beaucoup plus humides que l'ouest semi-aride.
Les températures en janvier et février sont très basses dans toute la région, variant de 40 degrés Fahrenheit dans les plaines du sud à 10 degrés Fahrenheit dans les Prairies canadiennes. Les températures estivales sont beaucoup plus élevées, atteignant en moyenne environ 80 degrés Fahrenheit dans les plaines du sud et 66 degrés Fahrenheit dans les Prairies canadiennes.
Les précipitations augmentent considérablement du nord-ouest au sud-est, le sud-est ayant plus de 40 pouces par an, contre moins de 14 pouces dans certaines régions du Canada et du Montana. Le printemps dans les Grandes Plaines est caractérisé par des orages avec de fortes précipitations, des vents violents et des tornades. La neige est courante dans la plupart des plaines pendant l'hiver, variant de 1 pouce dans les régions du sud à plus de 40 pouces dans les sections nord.
Le climat variable des plaines est en grande partie dû au mouvement des différentes masses d'air. Les masses sèches et froides du Canada apportent de l'air froid et sec à travers les plaines, tandis que les masses d'air se déplaçant vers le nord provenant du golfe du Mexique et des Caraïbes apportent souvent de l'air chaud et humide dans la région. De plus, l'air chaud et sec peut remonter des déserts du sud-ouest et l'air de l'océan Pacifique se déplace souvent vers l'est, traversant des chaînes de montagnes qui produisent un effet de réchauffement et d'assèchement important.
