La nouvelle Constitution des États-Unis d'Amérique, rédigée en septembre 1787 et finalement ratifiée par les 13 États en 1790, a reçu l'approbation substantielle de Thomas Jefferson. Il n'était cependant pas d'accord sur un certain nombre de questions, dont beaucoup ont été traitées par des amendements ultérieurs.
Thomas Jefferson a résumé ses réflexions sur la nouvelle Constitution dans une lettre à Francis Hopkinson datée du 13 mars 1789. Dans cette lettre, Jefferson a approuvé, comme il l'a dit, la "grande masse" de la nouvelle Constitution. En particulier, il a approuvé la consolidation du gouvernement et son organisation en pouvoirs exécutif, législatif et judiciaire. Il privilégiait également le caractère bicaméral du pouvoir législatif, ainsi que le mode de vote différent entre les deux, ce qui, selon lui, permettait un « heureux compromis » entre les intérêts des États les plus et les moins peuplés. Jefferson a également souscrit au pouvoir de taxation du gouvernement fédéral.
Ses préoccupations concernant l'abrogation des droits individuels par le législatif, ainsi que par l'exécutif, ont été abordées dans la Déclaration des droits, qui a été ratifiée et ajoutée à la Constitution en 1791. Son intérêt pour les limites de mandat de l'exécutif, cependant, n'a été abordé que lorsque le 22e amendement a limité l'exécutif à deux mandats. Le Congrès a adopté l'amendement en 1947 et tous les États l'ont ratifié en 1951.
