La première colonie européenne majeure a été construite en Arizona en 1752 à Tubac par les Espagnols ; c'était un avant-poste militaire sur la rivière Santa Cruz, au nord de Nogales. Cette colonie était une réponse aux troubles parmi les Pima, l'une des nombreuses tribus indiennes.
Les Espagnols en Arizona étaient des explorateurs et des missionnaires ainsi que des colons. De 1539 à 1605, quatre expéditions espagnoles ont traversé le territoire dans des tentatives infructueuses pour trouver un trésor. Les franciscains sont venus du Rio Grande pour travailler parmi les Indiens Hopi. Les jésuites sont venus du sud, dirigés par Eusebio Kino en 1692, pour le travail missionnaire parmi les Pima et ont finalement établi une station de mission près de Tucson. Les preuves d'une présence humaine en Arizona remontent à plus de 12 000 ans.
