Les tarentules peuvent mordre les gens et le font. Cependant, elles ne mordent que lorsqu'elles se sentent menacées, et seulement en dernier recours. La plupart des tarentules des Amériques ont des poils barbelés qu'elles utilisent défensivement avant de mordre. Les espèces d'autres parties du monde n'ont pas ces poils et sont plus agressives.
Les tarentules font des démonstrations de menace et tentent de s'enfuir avant de mordre un être humain. Même lorsqu'ils mordent, ils effectuent souvent des piqûres « sèches », ou des piqûres sans venin. Le venin est adapté pour maîtriser les proies et n'est pas souvent utilisé comme mesure défensive. Bien que les effets du venin de tarentule varient considérablement selon les espèces, ceux originaires des États-Unis n'ont pas de venin dangereux. Leur morsure est comparable à une piqûre d'abeille. D'autres espèces, comme la tarentule africaine Pelinobius muticus, peuvent provoquer de fortes crampes musculaires et des hallucinations.
