Les principaux prédateurs des paresseux sont les jaguars, les grands rapaces et les serpents. Les longues griffes du paresseux, qui sont le plus souvent utilisées pour grimper aux arbres et se suspendre aux branches, sont sa seule défense contre les prédateurs dans le sauvage. Les paresseux sont les plus vulnérables lors de leurs rares déplacements depuis les arbres jusqu'au niveau du sol.
Le paresseux lent ne fait pas le poids face au jaguar, qui est le troisième plus gros chat du monde. Connu pour sa puissance et son agilité, le jaguar peut tendre une embuscade et tuer un paresseux en une seule bouchée. Alors qu'il chasse l'essentiel de sa chasse au sol, le jaguar peut même suivre un paresseux dans les arbres.
Les grands oiseaux de proie, en particulier l'aigle harpie, chassent également les paresseux. L'aigle harpie est le rapace le plus grand et le plus puissant des Amériques. Des chercheurs brésiliens ont collecté les restes de proies offertes aux oisillons de la harpie et ont déterminé que 79% des proies de la harpie étaient composées de deux espèces de paresseux. Bradypus variegatus représentait 39 pour cent des proies de la harpie et Choloepus didactylus 40 pour cent. Cependant, la majorité des décès de paresseux au Costa Rica ne se produisent pas parce que ses prédateurs naturels les tuent. Au lieu de cela, ils sont dus au contact avec des lignes électriques et des braconniers humains.
