Hernan Cortes a vaincu stratégiquement l'empire aztèque, l'un des groupes indigènes les plus puissants et les plus brutaux du Mexique. Sa conquête a placé le Mexique sous la domination espagnole et a assuré une abondance d'or au monarque espagnol, le roi Charles. Cortes a planifié et supervisé la construction de Mexico, la capitale moderne du pays, et a ouvert la porte à de nouvelles conquêtes en Amérique latine.
L'incursion de Cortes en territoire aztèque a commencé lorsqu'il a défié les ordres de son supérieur à Cuba et a mis le cap sur le Mexique avec 500 hommes. Malgré des forces limitées, Cortes a gagné des alliés indigènes en marchant vers la capitale aztèque Tenochtitlan ; de nombreuses tribus subjuguées en voulaient à la règle sévère et aux taxes élevées imposées par les Aztèques et étaient prêtes à se joindre à Cortes. Le peuple Tlaxacan était le principal soutien de Cortes, fournissant aux Espagnols 5 000 hommes comme protection lorsqu'ils pénétraient sur le territoire appartenant aux alliés aztèques. Après plusieurs tentatives infructueuses pour convaincre l'empereur Montezuma de se soumettre à l'autorité espagnole et chrétienne, Cortes a pris en otage le chef aztèque.
Cortes a obtenu une autre petite force en attaquant les dirigeants espagnols envoyés au Mexique pour l'arrêter pour insubordination et en persuadant de nombreux soldats de rang inférieur de le rejoindre. Bien qu'une violente rébellion et la mort de Montezuma aient chassé les Espagnols de Tenochtitlan pendant un an, Cortes mena un assaut réussi contre les Aztèques en 1521. Son succès était en partie dû à d'importants décès aztèques dus à la variole. L'un des hommes de Cortes a également conçu des navires qui ont été assemblés rapidement sur place, aidant les Espagnols à bloquer le lac entourant Tenochtitlan.