Le guépard n'est pas aussi grand et fort que la plupart des autres prédateurs, il se défend en évitant la confrontation et en abandonnant sa proie à d'autres animaux. S'il est attaqué, un guépard adulte peut également utiliser sa vitesse pour distancer les autres animaux. Les petits guépards se protègent en se cachant dans un buisson épais.
Un guépard compte sur son agilité et sa vitesse pour capturer sa proie, il ne risque donc normalement pas de se blesser en combattant d'autres prédateurs. Les exceptions incluent les mères guépards défendant leurs petits et les groupes de guépards mâles faisant équipe pour chasser d'autres prédateurs. Un guépard perd jusqu'à 50 pour cent de ses victimes à cause des intrus. Pour éviter cela, il chasse le matin et le soir, lorsque les ennemis sont en sommeil. Il mange également immédiatement après avoir abattu sa proie, avant que des intrus tels que des lions, des léopards, des hyènes, des chacals, des babouins et des vautours n'arrivent.
Jusqu'à 90 % des bébés guépards sont tués dans les premières semaines de leur vie par des chiens sauvages, des lions, des léopards, des hyènes et des aigles. Les portées se composent généralement de trois oursons, et ils vivent avec leur mère pendant les deux ou trois premières années de leur vie, à des fins de protection et de formation. Les guépards femelles vivent généralement seuls, mais les guépards mâles restent souvent avec leurs compagnons de portée mâles en groupes appelés coalitions, même jusqu'à l'âge adulte.
