La principale façon dont les cerfs de Virginie se protègent lorsqu'ils sont menacés est de fuir, et ils peuvent courir jusqu'à 30 milles à l'heure avec une grande agilité. Les cerfs de Virginie peuvent très bien sauter et sont aussi de bons nageurs, ce qui leur donne plusieurs options pour échapper aux prédateurs. Ils repèrent les prédateurs tôt, avec de grandes oreilles sensibles et des yeux orientés vers le côté et sensibles aux mouvements.
Le cerf de Virginie est un animal social qui se rassemble en troupeaux, particulièrement en hiver, qui est aussi la saison des amours. Lorsque les sens aiguisés d'un animal l'alertent du danger, il alerte les autres cerfs en reniflant et en piétinant. Ces cerfs flagellent aussi souvent, dressant leur queue blanche et montrant leur dessous blanc. Cela aide les cerfs à se suivre pendant la course, en particulier les jeunes cerfs qui suivent leur mère. Les cerfs comptent également sur la dissimulation, en particulier lorsqu'ils se reposent. Ils s'abritent sous les arbres et les jeunes chevreuils se cachent pendant de longues périodes, pondant aussi bas que possible pendant que leur mère se nourrit.
Le cerf de Virginie ne combat les prédateurs qu'en cas d'absolue nécessité. Les femelles et les jeunes chevreuils peuvent donner des coups de pied et battre leurs sabots, qui sont tranchants et provoquent des blessures et des coupures contondantes. Autour de la saison de reproduction, les mâles adultes ont également des bois qui sont utilisés pour la défense, mais leur principale protection est leur capacité de course.
