Les calmars sont une importante source de nourriture pour de nombreux poissons différents, y compris la plupart des grandes espèces prédatrices. Les marlins, les thons et les mérous mangent fréquemment des calmars, et les requins et les raies consomment également les mollusques. En plus des poissons, les dauphins, les baleines, les mammifères marins et les oiseaux océaniques sont prédateurs des calmars.
La plupart des requins, y compris les requins-renards, les requins bouledogues et les requins-marteaux, consomment des calmars lorsque l'occasion se présente. Cependant, certaines espèces, comme les requins bleus, en sont particulièrement friands. Selon la BBC, les calmars géants n'auraient-ils qu'un seul prédateur ? cachalots. Cependant, une nouvelle étude a révélé que les requins dormeurs sont également d'importants prédateurs des grands mollusques. Il est possible que les requins ne récupèrent que des calmars morts ou mourants, car il semble que les requins mangent fréquemment des calmars plus gros qu'eux.
Les calmars ont une variété de mécanismes défensifs pour dissuader les prédateurs. Leur couleur de camouflage, leur vitesse et leur agilité sont utiles pour éviter les proies, mais ils peuvent également pulvériser de l'encre sombre dans l'eau lorsqu'ils sont attaqués. Cette encre aide le calmar à distraire son prédateur assez longtemps pour s'échapper. Certaines espèces de calmars sont capables de déconnecter un bras s'il est saisi par un prédateur.
Les gros calmars sont également un important prédateur d'autres calmars, et ils mangent même d'autres membres de leur propre espèce.