Le principal inconvénient des clés USB réside dans leurs cycles d'écriture et d'effacement limités. Une seule ne peut être écrite et effacée qu'environ 100 000 fois. Bien que cela n'affecte pas beaucoup l'utilisateur moyen, cela devrait être une considération majeure pour les utilisateurs qui ont l'intention d'utiliser la clé USB pour exécuter un système d'exploitation ou un logiciel d'application.
Les clés USB sont conçues pour être compactes et portables, mais leur petite taille les rend plus faciles à égarer et à perdre. Pour remédier à la situation, certains fabricants conçoivent les clés USB de manière à pouvoir les attacher à des cordons, des colliers et des porte-clés. Les lecteurs flash sont connus pour propager des virus informatiques. Si la clé USB ne dispose pas d'un mécanisme de protection en écriture, elle est instantanément infectée lorsqu'un ordinateur infecté par un virus est utilisé pour accéder à son contenu.
Le prix par unité de stockage des clés USB est plus élevé que celui des disques durs externes. Ils sont également de plus petite capacité. Les lecteurs flash peuvent avoir jusqu'à 128 Go de stockage tandis que les disques durs externes peuvent avoir jusqu'à 2 To de stockage. La mémoire flash est facilement sensible à l'électricité statique et même la plus petite charge électrique peut entraîner une perte de données et des dommages irréversibles. La principale qualité rédemptrice des clés USB est qu'elles sont portables et pratiques.
