Les Indiens Cherokee faisaient à l'origine partie de la tribu iroquoise de la région des Grands Lacs d'Amérique, mais à un moment donné avant l'arrivée des Européens, ils ont été contraints de se déplacer vers le sud-est. Les Cherokee sont entrés en contact avec les Européens pour la première fois en 1540 lorsque des membres de l'expédition d'Hernando De Soto ont voyagé à travers les terres Cherokee des Appalaches.
Pendant 100 ans après leur rencontre avec les explorateurs espagnols, les Cherokee ont eu peu ou pas d'exposition supplémentaire aux Européens. Dans les années 1670, la tribu entame une période de contacts réguliers avec les Européens. Ce contact soutenu avec les Européens a conduit les Cherokee à adopter certaines manières et coutumes européennes, qui à leur tour ont conduit à la classification de la tribu comme l'une des "Cinq tribus civilisées".
Au début des années 1700, l'empereur Moytoy unifia diverses bandes de Cherokee en une seule tribu et assuma le rôle d'empereur tribal en 1730. L'empereur Moytoy accepta de reconnaître le roi George III comme protecteur du peuple cherokee. Pendant la guerre d'indépendance, les Cherokee ont soutenu les Britanniques au combat.
À partir du début des années 1800, un certain nombre de Cherokee ont migré vers l'ouest pour tenter d'échapper à la culture blanche qui, selon eux, empiétait sur le mode de vie traditionnel. Lors de la découverte d'or en Géorgie, les Blancs qui jusqu'alors coexistaient avec les Cherokee ont décidé que la tribu devait être supprimée afin d'accéder à l'or sur les terres tribales. Ainsi, en 1830, le gouvernement fédéral a promulgué l'Indian Removal Act, qui a forcé les Cherokee à quitter leurs terres natales. La migration forcée de la tribu vers l'ouest est depuis connue sous le nom de « Sentier des larmes ».
