Les humains et les tigres sont les principaux ennemis des loups gris. Bien que les loups rencontrent souvent l'opposition de proies ou d'autres animaux cherchant à voler leur proie, seuls les humains et les tigres recherchent les loups à proximité avec l'intention de tuer .
Les loups sont souvent perçus à tort comme des créatures dangereuses et assoiffées de sang, ce qui a conduit à leur éradication généralisée alors que l'humanité s'étendait à travers l'Ancien et le Nouveau Monde. Les gens craignaient que les loups gris mangent leur bétail ou nuisent à leur famille. Il existe très peu d'enregistrements de loups blessant des humains. Les loups préfèrent rester entre eux et leurs territoires, mangeant de gros animaux à sabots et de petits mammifères, tels que des wapitis et des lapins, dans la nature plutôt que du bétail près des humains. Les loups gris chassent d'autres animaux prédateurs qui tentent de voler leurs proies ou de rivaliser avec eux lorsque la nourriture se fait rare.
