À chaque étape de la vie, les crabes bleus sont sensibles à une classe différente de prédateurs, bien que leur prédateur le plus constant soit l'être humain. Au stade larvaire, les prédateurs les plus courants des crabes bleus comprennent les petits espèces de poissons et de méduses. À leur stade adulte et développé, les plus gros poissons, les oiseaux et même de nombreuses espèces de mammifères s'attaqueront aux crabes bleus.
Le crabe commercial et la destruction humaine des habitats du crabe bleu ont considérablement réduit la population de crabe bleu dans le monde. En particulier dans la région de la baie de Chesapeake, les populations de crabe bleu ont considérablement diminué depuis les années 1990.
Plusieurs espèces de gros poissons s'attaquent au crabe bleu à l'état adulte. Lorsque les crabes muent, leur corps est mou et exposé, ce qui les rend particulièrement vulnérables à ces prédateurs de poissons. Certains types de poissons qui s'attaquent régulièrement aux crabes bleus comprennent le tambour rouge, les croakers, le bar rayé, les anguilles et même les requins.
Les oiseaux se nourrissent de crabes bleus dans les plans d'eau côtiers et les rivières à marée. Ils mangent généralement des larves de crabe du large, de petits crabes en croissance et des crabes adultes dans les herbiers marins ou les marais. Des exemples d'oiseaux qui s'attaquent aux crabes bleus comprennent les hérons, les aigrettes et les canards plongeurs.
De nombreuses tortues marines sont également un prédateur commun, à la seule exception de la tortue verte, qui se nourrit d'un régime végétarien. L'Atlantic Ridley et la tortue caouanne se nourrissent de crabes.
Il convient également de noter que l'espèce de crabe bleu est hautement cannibale et que des adultes ont été observés en train de dévorer leur propre progéniture au stade larvaire.
