Les monotrèmes, les marsupiaux et les mammifères placentaires diffèrent par les détails superficiels relatifs aux dents et à la structure osseuse, mais la principale différence réside dans les modes de reproduction. Les placentaires, ou « Eutheria », produisent leurs petits en interne ; marsupial, « Metatheria », la progéniture se développe principalement en dehors du corps de la mère et les monotrèmes, « Prototheria », pondent des œufs.
Les monotrèmes ont divergé de tous les autres mammifères il y a environ 190 millions d'années et se sont développés en isolement reproductif depuis le début de la période jurassique. Ils n'ont pas de dents, mais mâchent leur nourriture avec un palais osseux durci ou des gencives durcies. Ils ont des processus osseux du bassin qui longent leurs surfaces ventrales, et leurs organes sexuels et excréteurs s'ouvrent tous deux sur une seule ouverture appelée cloaque.
Les marsupiaux ont divergé des mammifères placentaires il y a environ 100 millions d'années au cours de la période du Crétacé. Ils ont des dents spécialisées, mais avec un nombre variable d'incisives, et la plupart possèdent le processus osseux des monotrèmes. Environ la moitié des marsupiaux ont des poches abdominales, qui sont utilisées pour incuber leur progéniture profondément sous-développée. Les utérus marsupiaux et les canaux génitales sont biphidés, et les pénis des mâles sont également divisés en deux.
Les placentaires sont le plus grand groupe de mammifères vivants. Leurs dents sont diversifiées, mais suivent un schéma régulier de trois incisives, un ensemble de canines et de molaires à l'arrière de la mâchoire. Les Eutherians n'ont pas de processus osseux ventral et incubent leurs petits à l'intérieur. Il existe un certain chevauchement des voies urinaires et génitales entre les placentaires, mais le rectum est distinct du tractus urogénital.
