Certains ennemis de la pieuvre comprennent les anguilles, les requins, le flétan, la morue-lingue et les dauphins. La pieuvre utilise le camouflage pour se protéger des prédateurs, ce qui lui permet de se cacher à la vue de tous. Il libère également un nuage de fumée noire pour couvrir sa fuite s'il est attaqué par un ennemi.
Le nuage de fumée noire, souvent appelé encre, réduit également l'odorat de l'ennemi, ce qui rend la pieuvre difficile à suivre. Il échappe rapidement aux dommages en raison de sa capacité à expulser l'eau à travers son manteau pour se propulser vers l'avant à grande vitesse. La pieuvre a une mâchoire en forme de bec et une salive venimeuse qu'elle utilise pour se défendre et maîtriser ses proies. La pieuvre se défend également par sa capacité à manœuvrer son corps mou dans des fissures et des crevasses extrêmement petites. Sa forme de défense la plus basique est sa capacité à camoufler son corps, lui permettant de se cacher à la vue de tous. Les cellules pigmentées et les muscles spécialisés de sa peau lui permettent de s'adapter presque instantanément aux couleurs, aux motifs et aux textures de son environnement. Il est capable de perdre un bras pour s'éloigner de son ennemi et repousser le bras plus tard. Les deux tiers de ses neurones sont situés dans ses bras. Cela permet aux bras d'effectuer des tâches de résolution de problèmes indépendamment de la tête, même si la pieuvre est engagée dans une tâche distincte. Les bras réagissent également aux stimuli même lorsqu'ils ont été coupés du corps de la pieuvre.
