Selon la DFW Wildlife Coalition, les opossums sont très résistants à diverses maladies animales, telles que la maladie de Carré et la rage. Les tests sur les populations d'opossums sauvages n'ont montré aucun cas récurrent de rage. Une théorie courante est que la température corporelle constamment basse de l'opossum ne permet pas au virus de la rage de bien survivre. Il est toujours très important de consulter un médecin en cas de morsure ou d'égratignure par un opossum.
La National Opossum Society explique que les opossums présentent généralement un risque plus faible pour la santé des humains que les chiens ou les chats. Les possums ont une forte immunité aux maladies et sont plus résistants à la rage que les vaches, les chèvres, les chiens, les chats et les moutons ; Cependant, cela ne signifie pas qu'ils ne peuvent pas potentiellement être porteurs de maladies. L'interaction avec un opossum doit être évitée si possible.
Selon le Washington Department of Fish and Wildlife, il existe des preuves indiquant que l'opossum est un porteur potentiel du parasite responsable de la myéloencéphalite protozoaire équine, également appelée EPM. L'EPM est une maladie que l'on trouve chez les chevaux et dont les symptômes comprennent des spasmes, des étourdissements et une faiblesse. Ce n'est jamais une bonne idée pour les propriétaires de nourrir les opossums, car cela peut faire perdre aux animaux leur peur des humains et devenir à leur tour agressifs lorsque leurs besoins alimentaires ne sont pas satisfaits.