Les lions sont capables de tuer les guépards, mais les lions mangent rarement des guépards. Lorsqu'ils en ont l'occasion, les lions peuvent tuer des guépards adultes ou jeunes qui se trouvent sur leur territoire. Près de 90 % des bébés guépards meurent en quelques semaines aux mains de prédateurs, y compris des lions.
Un guépard tue souvent sa proie, seulement pour la faire enlever par un lion ou un groupe de lions avant de pouvoir manger. Si nécessaire, le lion tue également le guépard lors de cette rencontre mais il est peu probable qu'il le mange. Pour la plupart, les lions préfèrent tuer et manger des animaux de taille moyenne, tels que les zèbres et les gazelles.