Certains des effets négatifs de l'ère de l'exploration ont été le nombre énorme de morts subies par les populations amérindiennes à la suite de guerres et de maladies européennes transplantées, la destruction de civilisations préexistantes du Nouveau Monde et l'établissement de la Commerce atlantique des esclaves. Bien que l'intention était de trouver une nouvelle route vers les marchés commerciaux asiatiques en naviguant vers l'ouest depuis l'Europe, la découverte du continent américain jusqu'alors inconnu en 1492 a également créé un nouveau marché pour l'or et l'argent qui s'y trouvent. Les conquistadors espagnols ont rapidement commencé une campagne de conquête réussie et souvent dévastatrice contre les civilisations indigènes, alors qu'ils se déplaçaient à travers la partie sud du continent à la recherche des métaux précieux très prisés.
On estime que 70 à 90 % de la population amérindienne a été perdue à cause de maladies européennes. L'extraction systématique des richesses et des ressources des terres natales par les Européens, notamment par l'utilisation de la guerre et du travail forcé par les conquistadors espagnols, a également ajouté au nombre de morts.
Les cultures de rente de sucre, de tabac et de coton qui ont surgi dans les Amériques ont nécessité de nombreux travaux forcés et ont donné lieu à la traite négrière atlantique. Au cours des presque 400 ans de la traite des esclaves, entre 11 et 15 millions d'esclaves ont été transportés d'Afrique vers le Nouveau Monde lors de ce qui est devenu la plus grande migration forcée par voie maritime de l'histoire. Les estimations indiquent qu'un tiers des voyageurs asservis n'ont pas survécu au voyage à travers l'océan Atlantique. Les États-Unis ont interdit l'importation d'esclaves africains en 1808, mais la pratique de l'esclavage est restée légale jusqu'à l'adoption du 13e amendement en 1865.
