Les crapauds d'Amérique du Nord sont régulièrement mangés par les couleuvres à gros nez, les hiboux, les mouffettes, les faucons et les ratons laveurs. Les couleuvres rayées en particulier prédisent les crapauds et sont supposées avoir développé une immunité ou une résistance à leur poison. Les œufs de crapaud et les têtards sont mangés par les poissons, les coléoptères et divers insectes.
Bien que les crapauds puissent se défendre avec leurs sécrétions cutanées venimeuses et leurs glandes paratoïdes, qui produisent un produit chimique toxique nauséabond comme moyen de dissuasion, certains animaux comme les ratons laveurs apprennent à retourner les crapauds pour éviter le poison et manger le dessous des crapauds. Bien qu'ils soient de taille idéale pour les proies, les crapauds bénéficient de leurs glandes paratoïdes. Selon Penn State, la production de poison dans ces glandes provient de la variété de poisons générés par les arthropodes dans le régime naturel des crapauds, en particulier parce que les crapauds captifs nourris avec un régime plus limité ne produisent pas ce poison. Les crapauds utilisent un camouflage limité pour dissuader les prédateurs et ne s'aventurent pas à la lumière du jour ou même au clair de lune, se retirant sous les rochers, les bûches et les feuilles mortes pour éviter d'être détectés. On a observé que certains crapauds faisaient le mort lorsqu'ils rencontraient des prédateurs, bien que cela offre un succès limité. Les crapauds peuvent également gonfler leur corps pour paraître plus gros et plus menaçants pour effrayer les prédateurs.
