Les historiens estiment que la population amérindienne au moment du premier débarquement de Christophe Colomb était d'environ 50 millions d'habitants, et cette population a diminué jusqu'à 90 % en 1700. Les historiens considèrent la propagation des maladies, en raison d'un manque de diversité génétique et de contact avec les Européens et les Africains, être responsable de la mort entre 50 et 90 pour cent des populations amérindiennes pendant cette période.
En 1600, la maladie avait déjà décimé les populations amérindiennes d'Amérique latine et du Sud. Par exemple, deux épidémies distinctes de fièvre hémorragique virale en 1545 et 1576 ont coûté la vie à entre 7 et 18 millions de personnes, soit jusqu'à 85 % de la population mexicaine, et la syphilis, le paludisme et la variole ont éradiqué de nombreuses tribus d'Amérique du Sud. Des vagues successives de variole, de peste bubonique, de typhus et de fièvre jaune ont balayé différentes régions à divers moments du XVIIe siècle. D'autres épidémies ont pour origine le contact avec des animaux domestiques, comme les épidémies de choléra associées à la contamination de l'eau potable par le bétail. Ces épidémies ont parfois anéanti des nations entières, comme les Caraïbes et les Arawak.
Dans certains cas, la propagation de la maladie a précédé l'arrivée des colons européens. Par exemple, les tribus du Massachusetts et d'autres parties de la Nouvelle-Angleterre ont connu des épidémies qui ont tué jusqu'à 90 % de la population indigène entre 1600 et 1620, avant que les puritains et d'autres groupes ne colonisent la région. Les chercheurs attribuent ces épidémies à des contacts directs ou indirects avec les commerçants français et néerlandais.
Les autres causes du déclin des populations amérindiennes incluent la guerre avec les Européens et entre eux, et le mélange des races européennes et amérindiennes. Par exemple, les colons espagnols, qui étaient exclusivement des hommes, avaient tendance à épouser les femmes des tribus locales dont les populations masculines avaient été tuées au combat ou par la maladie.
