On dit souvent que Spider-Man n'a aucune faiblesse spécifique, ou du moins aucune qui fait partie intégrante de l'intrigue de la faiblesse de Superman envers la Kryptonite. Selon son profil de personnage Marvel, Spider- Le sens précognitif de l'araignée et les capacités physiques surhumaines de l'homme le rendent pratiquement insensible aux dommages.
Cependant, le profil du personnage de Spider-Man indique également qu'il peut se saboter en surpassant cognitivement ces réflexes autonomes. En d'autres termes, manquer de foi en ses propres instincts représenterait une grave faiblesse.
Sa dépendance vis-à-vis de ses instincts peut également être considérée comme une faiblesse. Par exemple, lorsqu'un simple rhume a affaibli son sens de l'araignée dans "The Amazing Spider-Man #39" (1966), le Bouffon Vert a pris un net avantage sur lui.
Comme de nombreux super-héros, Spider-Man est également vulnérable à l'électricité, ainsi qu'aux liens familiaux ou personnels, comme la mauvaise santé de sa tante May.
