L'alcoolisme est la deuxième cause la plus fréquente de macrocytose due à des dommages au foie, ce qui réduit la capacité de l'organisme à absorber la vitamine B12 et le folate. Les dépôts de cholestérol dans les membranes des cellules sanguines et la malnutrition chronique sont associés avec l'alcoolisme aggravent également la probabilité d'une carence sévère en vitamine B12 et en acide folique. En raison de la forte corrélation entre la macrocytose et l'alcoolisme, son apparition peut être un indicateur d'avertissement ou un moyen de tester l'alcoolisme chronique chez des adultes par ailleurs en bonne santé.
Le foie a la capacité de stocker des niveaux élevés de B12 et de folate, donc une carence suffisamment grave pour provoquer une macrocytose prend généralement quatre ou cinq ans d'alcoolisme chronique. L'incapacité du corps à absorber ces nutriments en raison de la consommation chronique d'alcool est amplifiée si un patient prend certains médicaments sur ordonnance qui affectent le foie ou souffre d'affections existantes telles que la maladie cœliaque ou la maladie de Crohn, qui altèrent davantage l'apport en vitamines.
En cas de consommation d'alcool, la macrocytose peut se présenter avec des déséquilibres hormonaux, en particulier chez les hommes ; jaunisse et caput medusae, qui sont des veines élargies à travers l'abdomen. Une macrocytose peut également apparaître chez les patients présentant une biopsie hépatique normale, et l'abstinence d'alcool peut rapidement conduire à une inversion de ses effets. L'anémie est généralement associée à une maladie du foie causée par l'alcoolisme; cependant, il n'y a pas de corrélation entre l'anémie et la macrocytose.
