L'Euphrate coule dans une direction générale sud-est depuis son origine au confluent des rivières Murat Su et Kara Su dans l'est de la Turquie jusqu'à sa confluence terminale avec le Tigre. Le Chatt al-Arab , comme s'appelle le fleuve commun Tigre-Euphrate, se jette dans le golfe Persique.
Les fleuves Euphrate et Tigre suivent des cours relativement parallèles à travers la Syrie et l'Irak d'aujourd'hui, formant une zone entre eux qui était historiquement connue sous le nom de Mésopotamie, ce qui signifie "entre deux fleuves". La zone est officieusement appelée le Croissant Fertile. Cette zone est largement considérée par les érudits comme l'un des sites d'origine de la civilisation préhistorique dans le monde, en raison de la terre fertile des plaines fluviales.