Patrick Henry s'est opposé à la Constitution des États-Unis parce qu'il croyait qu'elle donnait trop de pouvoir au gouvernement central au détriment des gouvernements des États. Cette position anti-fédéraliste l'a poussé à éviter la Convention constitutionnelle de 1787, bien qu'il ait plaidé contre l'adoption de la Constitution lors de la convention constitutionnelle de Virginie.
Henry n'a pas consenti à assister à la Convention constitutionnelle parce qu'il « sentait le rat » : il a estimé que les rédacteurs de la Constitution essayaient de créer un gouvernement plus centralisé qui aurait plus de pouvoir que le régime faible autorisé par les articles de Confédération. En raison des objections des anti-fédéralistes comme Patrick Henry et Elbridge Gerry, les partisans de la nouvelle Constitution ont promis qu'ils lieraient l'adoption du document à une Déclaration des droits. Cette Déclaration des droits, qui devint plus tard les 10 premiers amendements à la Constitution américaine, énonçait des limites spécifiques au nouveau gouvernement central. Bien que cela n'ait pas apaisé tous les anti-fédéralistes, cela a aidé à faire franchir la nouvelle Constitution à la ligne d'arrivée. Henry a continué à s'opposer à la nouvelle Constitution, mais son opposition s'est adoucie avec le temps. En 1799, il était un fédéraliste engagé qui s'est prononcé contre les propositions appelant à l'annulation des lois fédérales par les États, car il croyait que toute dissension ou révolte contre la Constitution américaine conduirait à la guerre civile et à la tyrannie.
